染发剂及其原料与肿瘤发生的人群流行病学研究

    随着社会生活水平的不断提高,染发作为美容的方式之一,近年来正在成为一种美容时尚。最近对1916~1946年间出生的城市767名中老年人染发情况调查表明，男性染发率为16%，女性为46%，平均为34%，年平均染发次数为8次，平均染发年限为6~7年，人均累积染发次数为74次。使用染发剂的主要目的是美化头发颜色，包括使白发染成黑色和其他各种丰富多彩的颜色。但是由于染发剂中含有大量不同种类化学物质，其中许多化学成分具有生物学活性，可能引起局部皮肤和全身过敏反应，或可能与某些肿瘤发生有关。近日，中央电视台、广州日报和南方都市报披露其中内幕，多个品牌的“一洗黑”洗发水实际上就是添加但未标明加入了“对苯二胺（可致癌）的染发剂”，甚至还有“三致（致癌、致突变、致畸）”物质“间苯二胺”。经常染发的人群乳腺癌、皮肤癌、白血病、膀胱癌的发病率都会增加。在社会上引起轩然大波。

    染发是否真的有害,致癌的几率有多大? 染发与健康的两种结论早在上个世纪90年代就引起了广泛争论。如今，这种争论还在继续，虽然遗传毒理学短期体外试验显示某些染发剂原料具有致突变活性，但是这些试验结果与永久性氧化型染发剂原料(如芳香胺类化合物)动物体内致癌活性的关联仍不十分清楚。根据人群流行病学研究资料，国际癌症研究机构(1ARC，International Agencyfor ResearchonCancer)对染发剂与致癌关系的评价是：有限的证据表明九十年代以前美发和理发人员职业性接触染发剂具有致癌性(2A类)，无充分证据对染发剂在个体使用时的致癌性进行评估(3类)。

    近年来随着人们对染发剂中化学物质毒性了解的深入，制定了染发剂的禁用物质、限用物质、着色剂及其最大允许浓度以后，美国化妆品原料审查委员会专家小组引用国际癌症研究机构对8篇染发剂流行病学研究论文和Helzlsouer等对1992年以来发表的83篇流行病学报告的述评提出，CIR专家小组认同“现有流行病学研究不足以得出染发剂使用与膀胱癌、非何杰金氏淋巴瘤、多发性脊髓瘤和其他健康问题有因果关系”的结论，并且强调尽管在所有染发剂流行病学研究中直接染料不是观察的重点，但是似乎没有充足的证据表明使用含有直接染料的染发剂与上述健康效应发生有关。本文将近年来染发剂及其原料与肿瘤发生的人群流行病学研究结果简介如下：

一、职业美发师职业接触染发剂的致癌危险性

    随着社会经济的不断发展和人们对美化生活需求的日益增加，越来越多的消费者开始使用染发剂，从事美容美发职业服务的人员随之迅速增多。作为职业性接触染发剂的特殊人群，美容美发人员长期、密集接触不同品牌、不同产地和不同类型染发产品。因此，美容美发职业人群健康流行病学调查在染发剂安全性评价中具有重要研究价值。

    流行病学队列研究和病例对照研究观察到，职业美容美发师罹患膀胱癌的危险性增高。因此，国际癌症研究机构将美发师或理发师归类为职业接触2A组，即有致癌可能的职业。染发剂为含多种化合物的混合制剂，随时代的变迁其化学组成不断改变。许多染发剂原料成分在体外和体内试验系统中具有致突变性和致癌性。如皮肤涂擦对苯二胺明显增加大鼠乳腺和垂体肿瘤的发生率。多种染发剂含有苯胺代谢物如对氨基苯酚或间?氨基苯酚。在细胞培养中，对氨基苯酚引起染色体畸变，复合重组和DNA单链断裂并抑制脱氧酶活性。此外，染发剂可能含有的金属化合物如醋酸铅、钴和镍盐已被国际癌症研究机构归为可能致癌物。近年来许多染发剂生产企业已修改配方来替代这些化合物。

    根据丹麦、瑞典、挪威和芬兰癌症登记资料，1971～1987年间从事美容美发或相关职业人群卵巢癌总标准化发病比率为1．18(95％可信限0.98～1.40)。其中丹麦为1.23，芬兰为1.88，瑞典和挪威与期望值相近，分别为0.95和0.96。同时，1971～1975年的标准化发病比率比此后的标准化发病率升高。在瑞士的研究中可见男性美发师罹患颊腔癌、鼻咽癌和前列腺癌的危险性增加；然而另一项在英国完成的队列研究未见这些部位癌症危险性有明显增加。

    Czene等1999年对38，866位女性和6824位男性瑞典美发师进行了队列随访研究，分析他(她)们在过去39年间罹患28个部位肿瘤的标准化发病率。在1960～1998年期间，男性美发师中共有1043癌症病例，罹患上呼吸道、消化道肿瘤以及肺和结肠直肠癌的危险性增高。除此之外，在20世纪60年代从事美发工作的男性美发师罹患膀胱癌的危险性增高，标准化发病率为2.56 (95％可信限1.36～2.39)。随后，膀胱癌标准化发病率逐年降低。女性美发师中共有2858例癌症发生，其中胰腺癌、肺癌、子宫颈癌和皮肤原位癌的危险性增高。接触染发剂的头皮和颈部皮肤原位癌危险性增高，标准化发病率为2.43(95％可信限1.14～4.44)。

    在最近十几年中，美发师膀胱癌发病率未见明显增加，这种变化可能与20世纪80年代后许多种染料在欧盟及其他各欧洲国家被禁有关。在美国，尽管美国食品与药品管理局要求产品标签应包含有关可能致癌效应的信息，但是很少禁止在化妆品中使用染料。他们认为这样就会限制使用或不去使用这种产品。美国和欧盟在使用染发剂问题上存在另一个差别，即美发师自己混合染料的现象在美国更为普遍。在这些情形下，对染料及其纯度的控制就会非常有限。

三、染发剂个体接触的致癌危险性

    (一) 染发剂与膀胱癌

    在人体研究中，经皮肤接触染发剂后可在尿液中检测出染发剂成分及其衍生物，表明膀胱上皮可直接接触到这些具有潜在致癌性的化学物。因此，染发剂使用与膀胱癌危险性的联系具有其生物学合理性。多年来，针对染发剂是否增加膀胱癌发生的问题进行了大量的人群流行病学研究，结果仍然不十分明确，尤其对膀胱癌与个体使用染发剂之间的关系问题一直存在争议。尽管研究结果不尽相同，但是有些研究提示使用染发剂可能会影响膀胱癌危险性。

    Hennekens等对1976年美国11个州172413位年龄为30～55岁的女性护士进行了横断面回顾性问卷调查。在120557位回应者中38459例报告在某种程度上使用永久染发剂，其中有773例已确诊罹患癌症，发生膀胱癌的相对危险度为0.6。Thun等1652在573369位女性中对使用永久性染发剂与癌症发生的关系进行了前瞻性调查。受检者在1982年提供了有关染发剂使用的频率、时间以及染发剂的颜色等信息，然后统计其截至1989年的死亡率。曾使用永久性染发剂的妇女罹患致命性癌症的相对危险性为0.9(95％可信限0.9～1.0)和膀胱癌相对危险性为0.6(95％可信限0.3～1.0)。

    支持染发剂与膀胱癌发生有关的最有利证据是Gago-Dominguez等1987年在洛杉矶进行的病例对照研究。经过对203例女性病例和203例女性对照分析，每月至少使用一次永久性染发剂的女性罹患膀胱癌的危险性增加(比值比2.1，95％可信限1.0～4.7)。女性罹患膀胱癌的危险性还与每年使用染发剂的次数、染发过程时间长短和使用染发剂的年数有关。在夏威夷进行的病例对照研究发现接触染发剂1～5年的白人妇女罹患膀胱癌的危险性增加(调整比值比2.4，95％可信限1.0?6.0)，在男性中也得到相似结果。

    有资料显示，膀胱癌危险性增加可能与接触深色染发剂有关，使用黑色染发剂人群罹患膀胱癌的相对危险性增加(RR＝1.4，95％可信限1.0～1.9)。Andrew等1991年对美国新罕布什尔州459例膀胱癌病例和665例对照进行的病例对照研究显示，不区分染色剂类型而有染发剂接触史者(男／女)或接触半永久性染发剂者(男／女)罹患膀胱癌的危险性与对照人群无明显差别。然而，使用永久性染发剂女性(而非男性)罹患膀胱癌危险性增加(比值比1.5，95％可信限0.8～2.7)，比值比增加与染发剂初次接触年龄、接触频率和接触时间长短有关。此项研究与Gago-Dominguez等的研究均提示，染发剂对膀胱癌危险性的影响可能存在性别差异。因此，需要对男性和女性在染发剂使用类型和配方的差别进行分析，并进一步研究这种性别差异是否与机体的代谢或遗传因素有关。个体易感性可能随宿主和遗传因素的差异而不同。

    在哺乳动物体内，芳香胺重要的解毒途径是由N?乙酰转移酶2(NAT2)催化的。与乙酰化反应迅速的野生型乙酰转移酶比较，NAT2表现为乙酰化过程缓慢。至少有一种具有潜在致癌性的染发剂成分对苯二胺是通过N?乙酰转移酶代谢的。研究不断显示N?乙酰转移酶活性与膀胱癌危险性有关。

    分子流行病学研究发现染发剂与膀胱癌发生的关联主要与机体是否存在NAT2缓慢型乙酰化因子有关。在体内含有NAT2缓慢或快速乙酰化因子人群中，永久性染发剂使用与膀胱癌相关的比值比分别为2.9(95％可信限1.2～7.5)和1.3(95％可信限0.6～2.8)。染发剂的使用频率和使用时间长短与NAT2慢乙酰化因子之间存在剂量反应关系。在体内含有NAT2快乙酰化因子人群中则未见此关联。欧盟化妆品与非食物产品科学委员会认为，上述资料有力地支持永久性染发剂增加使用者罹患膀胱癌危险性的研究，说明染发剂中含有的芳香胺类原料是引起膀胱癌的可能致癌物质。

 (二) 染发剂与非何杰金氏淋巴瘤

    流行病学研究试图将非何杰金氏淋巴瘤的发生与使用染发剂联系起来，但是结果至今仍无定论。人群病例对照研究提示使用染发剂增加发生非何杰金氏淋巴瘤的危险性。然而，两项前瞻性研究则得出了不同的结论。Grodstein等研究未发现使用染发剂与非何杰金氏淋巴瘤危险性的关联。但是，这些早期的流行病学研究在染发剂分类、使用频率和使用时间等因素的设计上可能存在许多不足。

    1996?2002年一项在美国康涅狄克州进行的病例对照研究包括601例组织学确诊的女性非何杰金氏淋巴瘤病例和717例人群对照。结果显示，在1980年前开始使用染发剂的女性罹患非何杰金氏淋巴瘤的危险性增加(比值比1.3，95％可信区间1.0～1.8)，使用深色永久性染发剂达25年以上的比值比为2.1(95％可信区间1.0?4.0)。1980年以后才开始使用染发产品的女性罹患非何杰金氏淋巴瘤的危险性未见增加。作者分析指出，由于过去20年间染发剂配方发生了很大变化，某些致癌性成分从配方中去除，因此1980年以前使用染发产品的女性较1980年以后使用染发产品的女性患病危险性增加。永久性和半永久性染发剂均含有致癌性化合物，由于深色染发剂含量较高，深色染发剂罹患非何杰金氏淋巴瘤危险性增加。但是由于存在1980年使用以后染发产品的女性观察期不够长致患病危险性较低的设计混杂因素，因此需进一步跟踪调查。

    (三) 染发剂与成人急性白血病

    某些流行病学研究提示使用染发剂与白血病发生有关。Rauscher等对1986～1989年在美国和加拿大收集的769例成年急性白血病病例和623例人群对照进行的病例对照研究显示，成年急性白血病的发生与是否使用过永久性染发剂有适度正相关(比值比为1.5，95％可信区间1.0～2.1)，与长期(15年以上)使用永久性染发剂相关(比值比1.8，95％可信区间1.0～3.1)。对每年使用至少六次、连续使用15年者相关性比值比达2.4(95％可信区间1.0～5.8)。结果表明，长期使用永久性染发剂对成人急性白血病和其他造血系统癌症的发生有重要影响。但Grodstein等对99067位年龄30?55岁女性的前瞻性队列研究则不支持这种关联。

    (四) 染发剂与乳腺癌

    继美国1976年报道染发剂使用者乳腺癌增加后，研究人员对此进行了多项人群流行病学调查。但多项病例对照和前瞻性队列研究不支持乳腺癌的发生与使用染发剂有关。Wynder和Goodman1988年对401例乳腺癌病例和625名年龄匹配的对照进行的多元逻辑回归分析也未见乳腺癌发生与使用染发剂相关。Nasca等1992年对纽约州1617例乳腺癌原发病例和1617例对照进行的病例对照研究显示女性乳腺癌发生与是否使用过染发剂以及使用染发剂的年龄、年限、次数和种类无明显关联。Cook等对美国华盛顿州1983?1990年间诊断为乳腺癌的844例育龄白人妇女和居住同地区年龄匹配的960例对照进行的病例对照研究显示，经过年龄、体重、足月妊娠和家族乳腺癌史的调整分析，使用包括浸润型、半永久性和永久性染发剂者罹患乳腺癌的相对危险度为1.3 (95％可信限1.0～1.6)。

    (五) 染发剂与系统性红斑狼疮

   Cooper等对1995～1999年间诊断为系统性红斑狼疮的265位病例和355位对照人群的分析显示，系统性红斑狼疮发生危险性在使用永久性染发剂的女性中轻度增加(比值比1.5，95％可信限1.0～2.2)并随染发剂使用年数的增加而增高。但在英国进行的染发剂与系统性红斑狼疮病例(150例)对照(300例)分析显示，系统性红斑狼疮发生与是否使用永久性和半永久性染发剂无关。为检测N?乙酰转移酶基因型(NATl和NAT2)与发生系统性红斑狼疮危险性的关联，研究人员收集了美国南卡罗来纳州和北卡罗来纳州243例近期诊断为系统性红斑狼疮的病例和298例对照人群的DNA标本。检测结果显示，系统性红斑狼疮与NATl和NAT2基因型均无关联。

    (六) 染发剂与皮肤癌

    头颈部皮肤是直接接触染发剂的部位，多种染发剂成分可经皮肤组织吸收进入全身。但是，人们关注的重点集中于染发剂及其原料对皮肤的致敏性问题和其他部位肿瘤问题，而对于染发剂与皮肤组织肿瘤发生的关系没有足够重视，可获得的相关研究报告寥寥可数。Czene等对1985-1991瑞典38866位女性和6824位男性美发师的队列随访研究显示，直接接触染发剂的头皮和头颈部发生皮肤原位癌的危险性增加，标准化发病比率为2.4(95％可信限1.1～4.4)。

    (七) 染发剂与卵巢癌

    在雅典对1989～1991年间获得的189例组织学确诊的卵巢上皮细胞癌患者和200例对照研究显示，卵巢癌发生危险性与使用染发剂有明显关联，与从未使用染发剂对照比较，每年染发4次的妇女罹患卵巢癌的相对危险性为1.3(95％可信限0.9?3.3)，而染发5次以上者相对危险性为2.2(95％可信限1.2～3.9)。但是，在美国、日本和瑞士进行的相关研究则未见罹患卵巢癌的危险性显著增加。

   (八)染发剂与其他肿瘤的发生

    在美国内布拉斯加州进行的病例对照研究发现女性永久性染发剂使用者罹患多型骨髓瘤(multiplemyeloma)的危险性显著增加，而另一项在美国爱荷华州进行的研究显示男性染发剂使用者罹患多型骨髓瘤的危险性并无显著增加。各种单项研究报告显示罹患黑色素雀斑、何杰金氏病、白血病、脑部恶性肿瘤、唾液腺癌、子宫颈癌和女性阴道癌的危险性明显增加。而其他类似研究则未见危险性增加。

（杨颖供稿）

 2009.9.10